研究發現激活促癌蛋白進入細胞核新途徑

來自德州大學安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center），台灣中國醫藥大學等處的研究人員發表了題為“The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways”的文章，發現了一條能激活一種促癌蛋白進入細胞核的新途徑，這提出了治療食管癌的新型複合方法，也指出對抗靶向Hedgehog途徑藥物的新機制，相關成果公佈在3月20日的Cancer Cell雜誌上。

領導這一研究的是安德森癌症中心的洪明奇教授，洪明奇教授曾利用實驗證明“上皮細胞生長因子受體”具有轉錄因子的特性，這易生物學上的理論刺激了抗癌藥物的研究與發展。2002年洪明奇教授當選為台灣中央研究院院士。

對於這項成果，他表示，“Hedgehog途徑是激活Gli1蛋白的標準途徑，我們的發現提出了一種將所有非標準Gli1激活途徑，通過單途徑：mTOR連接在了一起的明確機制”，“要了解這兩種途徑之間的交流並不容易，但是我們的實驗表明mTOR抑製劑：

RAD-001和Hedgehog抑製劑GDC-0449 的複合使用，能極大的減少食道腺癌小鼠模型中的腫瘤”。這兩種藥物已經獲得了美國FDA批准，用於其它類型的癌症。

mTOR途徑如何激活Gli1

洪教授與他的同事開始針對腫瘤壞死因子α（TNFα）展開研究——TNFα是與食管癌發生相關的一種炎症蛋白。通過一系列的研究，他們發現TNFa能通過mTOR途徑激活Gli1，其過程包括激活激酶S6K1，S6K1能在Gli1蛋白上加上一個磷酸基團，使之磷酸化，無法與SuFu結合。

隨著SuFu無法結合上，磷酸化了的Gli1蛋白就能進入細胞核，並激活基因。

研究人員還研發了一種抗體，用於識別磷酸化Gli1蛋白，這為Hedgehog抑製劑藥物抵抗提供了一種可能的生物標記。

之後研究人員用RAD-001，或者GDC-0449，或者兩種結合，治療是食管癌小鼠，結果發現當單獨使用mTOR途徑抑製劑RAD-001的時候，幾乎沒有任何效果，單獨使用Hedgehog途徑抑制劑GDC-0449，則能減少40%的腫瘤。而將這兩者聯合使用的時候，能減少90%的腫瘤體積！

除此之外，針對食管癌和其它癌症的臨床複合實驗也可以通過識別抗體作為引導，檢測磷酸化Gli1蛋白和非修飾的Gli1蛋白的存在，洪教授說，這將可以表明是否需要使用這兩種藥物。

信號途徑相關研究

洪明奇教授研究組在腫瘤病變信號通路研究方面取得了不少重要的成果，他們曾發現腫瘤壞死因子α可以作為連接炎症和癌症病理學的一個調控關聯子，這剖析了這一途徑中的分子與細胞機制，證明這一途徑是炎症介導的腫瘤血管新生過程中的一個關鍵途徑，並且也許可以作為人類癌症臨床干涉的一個靶標。

研究組還曾在Nature雜誌上發表文章，發現了RAS–ERK途徑，Ras/ERK MAP激酶信號級聯反應在細胞生長和腫瘤發生過程中的新作用機制，他們發現Erk可以通過直接與叉頭框(forkhead box，Fox)蛋白家族的FOXO3a（叉頭框蛋白家族是一類DNA結合區具有翼狀螺旋結構的轉錄因子，生物通注）相互作用負調控TNFα蛋白，從而影響細胞增殖和腫瘤發生，在這個過程中，發生了FOXO3a的Ser 294，Ser 344 和Ser 425的磷酸化。

並且研究人員還發現Erk磷酸化的FOXO3a可以通過一個MDM2介導的泛素-蛋白酶體途徑降解，但是非磷酸化的FOXO3a突變則對這種相互作用沒有反應，並且能被MDM2降解，從而導致對於細胞增殖和腫瘤發生的強烈抑制。

研究組還發現AKT和MAPK/ERK也能激活Hedgehog途徑，洪教授與其同事的研究表明AKT和ERK都能激活mTOR途徑，也能通過S6K1和Gli1的磷酸化，激活Gli1蛋白。

mTOR抑製劑癌症靶向治療

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是在哺乳動物細胞中無所不在地表達。通過其下游效應器，4EBP1和P70S6激酶(S6K)，mTOR涉及細胞生長必要的核醣體mRNA翻譯為蛋白的起動、進行細胞週期、和細胞代謝。由於mTOR途徑在細胞學過程中癌發展和進展的重要作用，因此研究人員認為mTOR是腫瘤發生中的一個重要環節。

由此研發出了mTOR抑製劑，包括西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、和ridaforolimus (前稱deforolimus)。西羅莫司是一個被美國藥品和食品管理局(FDA)和歐盟藥品評價局(EMEA)批准的，用於治療晚期腎細胞癌(RCC)的靜脈給予藥物。依維莫司是2008年獲得美國FDA和EMEA批准的口服藥物，為治療採用了其他抗癌藥之後病情仍持續惡化的晚期腎癌患者。

而Ridaforolimus（SUCCEED）目前還處於III期臨床，去年默沙東和Ariad製藥公司公佈了臨床Ridaforolimus對肉瘤療效的多中心、III期臨床試驗的結果。這一藥物試驗對象為之前對化療反應良好的轉移性軟組織或骨肉瘤患者。

《癌細胞》發表論文摘要（英文）